Cập nhật về điều trị u mạch máu ở trẻ sơ sinh: Có gì mới trong 5 năm qua?

Trong số các khối u mạch máu lành tính ở trẻ sơ sinh, u mạch máu là phổ biến nhất, ảnh hưởng đến khoảng 5–10% trẻ một tuổi. Chúng có nguồn gốc từ sự tăng sinh lành tính của các tế bào nội mô mạch máu (VEC) trong trung bì và có thể phát sinh ở bất cứ đâu trên cơ thể trong khoảng 1–2 tuần sau khi sinh. U mạch máu ở trẻ sơ sinh (IH) được đặc trưng bởi giai đoạn tăng sinh sớm trong năm đầu tiên, sau đó là sự hồi quy tiến triển tự phát trong vòng 5 năm sau đó hoặc lâu hơn. Tỷ lệ lưu hành IH được ước tính là 5%–10% ở trẻ một tuổi và thường ảnh hưởng đến trẻ sơ sinh nữ, người da trắng và trẻ nhẹ cân. Mặc dù hầu hết chúng thoái triển một cách tự nhiên, nhưng khoảng 10% cần điều trị để ngăn ngừa các biến chứng do vị trí xảy ra như chảy máu, loét, biến dạng thẩm mỹ, suy giảm chức năng hoặc các biến chứng đe dọa tính mạng. Trong hơn 30 năm, steroid đã là phương pháp điều trị đầu tiên cho IH, nhưng gần đây thuốc chẹn beta tại chỗ hoặc toàn thân ngày càng được sử dụng nhiều hơn và được công nhận là hiệu quả và an toàn. Tìm kiếm “U mạch máu ở trẻ sơ sinh ở da” [Tất cả các trường] VÀ “Điều trị” [Tất cả các trường] được thực hiện bằng cách sử dụng cơ sở dữ liệu PubMed và EMBASE. Điều trị IH bằng các thuốc được dán nhãn, chẳng hạn như propranolol đường uống, nhưng cũng bằng các thuốc không có nhãn, chẳng hạn như thuốc chẹn β tại chỗ, bao gồm timolol và carteolol tại chỗ, steroid, itraconazole hoặc sirolimus, tập trung vào các loại công thức và tác dụng phụ đã được mô tả trong đánh giá của chúng tôi. Chúng tôi cũng thảo luận về lợi ích của laser nhuộm xung và việc điều trị IH có liên quan đến hệ thần kinh trung ương, cụ thể là hội chứng PHACE và LUMBAR.

Giới thiệu

U mạch máu ở trẻ sơ sinh (IH) là khối u mạch máu phổ biến nhất ở trẻ em ( Munden và cộng sự, 2014 ; Püttgen, 2014 ). Các tổn thương phát sinh từ sự tăng sinh lành tính của các tế bào nội mô mạch máu (VEC) trong trung bì xảy ra ở bất cứ đâu trên cơ thể, thường xuyên hơn ở đầu hoặc mặt 1–2 tuần sau khi sinh ( Hoornweg và cộng sự, 2012 ). Quá trình của u mạch máu được đặc trưng bởi một giai đoạn tăng sinh, sau đó là giai đoạn ổn định và thoái triển. Trong năm đầu tiên (giai đoạn tăng sinh), IH phát triển nhanh chóng và cũng có thể bị loét, chảy máu hoặc nhiễm trùng. Tiếp theo giai đoạn này là quá trình thoái hóa dần dần tự phát (giai đoạn hồi quy) trong 1–5 năm tới hoặc lâu hơn ( Chang và cộng sự, 2008 ; Yanes và cộng sự, 2016 ).

IH có thể được phân loại theo hình dáng chung: 1) bề ngoài, nằm ở lớp hạ bì trên 2) sâu, kéo dài đến lớp cân dưới da, 3) hỗn hợp ( Hoornweg et al., 2012 ) và chẩn đoán chủ yếu dựa vào lâm sàng. Tỷ lệ mắc IH ước tính là 1,1–2,6% ở trẻ sơ sinh, trong khi tỷ lệ nhiễm IH được ước tính là 5%–10% ở trẻ một tuổi và thường ảnh hưởng đến trẻ sơ sinh nữ, người da trắng và trẻ nhẹ cân ( Püttgen, 2014 ; Wang và cộng sự, 2017 ; Price và cộng sự, 2018 ). Việc sử dụng ma túy ở người thân thế hệ thứ nhất làm tăng nguy cơ IH ( Li J. và cộng sự, 2011 ). Các yếu tố nguy cơ khác liên quan đến IH được thể hiện ở tuổi mẹ già, nhau tiền đạo và tiền sản giật ( Bauland và cộng sự, 2010 ).

Nguyên liệu và phương pháp

Cơ sở dữ liệu PubMed ( https://ncbi.nlm.nih.gov/PubMed ) và EMBASE đã được kiểm tra bằng cách sử dụng chuỗi “Ung huyết mạch ở trẻ sơ sinh ở da” [Tất cả các trường] VÀ “Điều trị” [Tất cả các trường]. Chỉ những bài viết bằng tiếng Anh, liên quan đến con người và có thời hạn 5 năm mới được đưa vào. Các tài liệu tham khảo được truy xuất đã được kiểm tra kỹ càng để chọn ra những tài liệu thích hợp, từ đó báo cáo loại bài báo được chọn (đánh giá, nghiên cứu thuần tập hồi cứu, thử nghiệm lâm sàng, loạt ca, nghiên cứu, báo cáo ca). Danh sách tài liệu tham khảo của các bài viết này cũng được kiểm tra để tìm ra các bài viết liên quan khác, cuối cùng sẽ được đưa vào nếu thích hợp.

Kết quả

Tính đến ngày 21 tháng 10 năm 2021, chúng tôi đã tìm thấy 23 bài viết được quan tâm. Trong số này, bảy đánh giá, bốn nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu, năm thử nghiệm lâm sàng, 2 loạt trường hợp, hai nghiên cứu và 3 báo cáo trường hợp đã được chọn. Trong Bảng 1 được tóm tắt các đặc điểm sau của mỗi bài viết: tác giả đầu tiên, năm xuất bản, loại nghiên cứu, dân số nghiên cứu và mức độ sức mạnh.

Bảng 1 . Các tài liệu liên quan đến điều trị bệnh u máu ở trẻ sơ sinh (CIH).

Điều trị IH

Đây là trường hợp của một bệnh đặc biệt hiếm gặp, tự giới hạn, đặc trưng bởi nhiều IH ở da mà không có tổn thương nội tạng rõ rệt: bệnh u mạch máu lành tính ở trẻ sơ sinh (BNH). Các tổn thương BNH tự nhiên giảm dần trong vòng 4 tháng kể từ khi khởi phát hoặc trong năm thứ hai của cuộc đời. Ở trẻ sơ sinh có nhiều (>5) u mạch máu ở da, điều quan trọng là phải phân biệt BNH với bệnh u mạch máu lan tỏa ở trẻ sơ sinh (DNH), được đánh dấu bằng nhiều u máu ở da và nội tạng với tỷ lệ tử vong từ 60% đến 81% ( Korekawa và cộng sự, 2020 ).

Vì hầu hết các IH đều thoái triển một cách tự nhiên nên chúng không cần bất kỳ biện pháp điều trị nào nên việc theo dõi định kỳ là đủ ( Schwarz và cộng sự, 2009 ).

Nhìn chung, các biến chứng ở mức độ nhẹ nhưng một số IH có thể phát triển đáng kể và để lại những biến đổi ở da còn sót lại sau giai đoạn thoái hóa, bao gồm giãn mao mạch, teo da, sẹo và da lỏng lẻo ( Bauland và cộng sự, 2011 ; Léauté-Labrèze và cộng sự, 2017 ). Khoảng 10% cần điều trị để ngăn ngừa các biến chứng đau khổ do vị trí xảy ra như chảy máu, loét, suy giảm thị lực, rối loạn ăn uống, tắc nghẽn đường thở, biến dạng suốt đời, suy tim sung huyết hoặc tắc ruột ( Frieden và cộng sự, 2005 ; Điều tra viên u mạch máu) . Group và cộng sự, 2007 ; Cheng và Friedlander, 2016 ; Novoa và cộng sự, 2019 ). Trong các đoạn tiếp theo, chúng tôi sẽ báo cáo kinh nghiệm 5 năm qua với propranolol, liệu pháp đầu tiên để điều trị IH và đặc biệt là với các loại thuốc không có nhãn mác, chẳng hạn như thuốc chẹn β tại chỗ, bao gồm cả timolol và carteolol tại chỗ, steroid, itraconazol hoặc sirolimus.

Steroid

Trong hơn 30 năm, steroid đã được sử dụng như liệu pháp đầu tiên cho IH ( Zarem và Edgerton, 1967 ; Folkman, 1984 ) nhờ tác dụng chống tạo mạch của chúng. Corticosteroid có thể dùng bằng đường uống, tiêm tĩnh mạch, tiêm bắp và bôi tại chỗ. Tuy nhiên, việc sử dụng chúng một cách toàn thân có thể dẫn đến nhiều biến chứng khác nhau bao gồm các biểu hiện giống Cushing, ức chế tuyến thượng thận, trào ngược dạ dày thực quản và rối loạn tăng trưởng, mặc dù các biến chứng đó có liên quan đến liệu pháp liều cao và lâu dài ( George và cộng sự, 2004 ). Dùng tại chỗ có ưu điểm, an toàn, đáp ứng nhanh và được sử dụng rộng rãi cho các khối u nhỏ ( Yuan và cộng sự, 2015 ). Giảm tổn thương đáng kể (tỷ lệ đáp ứng 85,7%) đã được quan sát thấy trong nghiên cứu của Xu et al. (2018) : 35 trong số 185 bệnh nhân IH (tuổi trung bình 3,9 tháng), có u mạch máu kích thước nhỏ, nổi lên và <3 cm X 3 cm, được điều trị bằng tiêm betamethasone vào vết thương (một hoặc hai mũi tiêm Diprospan 1 ml/ ống tiêm).

Propranolol uống

Propranolol đường uống so với steroid

Một số tác dụng tích cực của việc sử dụng propranolol để điều trị IH đã được báo cáo. Khác với Zimmermann et al. (2010) , người đứng đầu thử nghiệm lâm sàng do Kim và cộng sự. (2017) cho thấy tác dụng điều trị của propranolol không thua kém so với steroid, với tỷ lệ đáp ứng là 95,65% ở nhóm điều trị bằng propranolol và 91,94% ở nhóm điều trị bằng steroid; do đó, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm (3,71%), do đó chứng minh rằng propranolol cho thấy kết quả an toàn và hiệu quả nếu so sánh với steroid ( Kim và cộng sự, 2017 ).

Propranolol: Cơ chế tác dụng

Hiệu quả điều trị của việc sử dụng propranolol đường uống ở IH được phát hiện tình cờ vào năm 2008 ( Léauté-Labrèze và cộng sự, 2008 ). Propranolol là thuốc chẹn beta không chọn lọc, hoạt động trên cả thụ thể adrenergic β-1 và β-2. Một số nghiên cứu đã chứng minh rằng quá trình tự nhiên của IH có thể được rút ngắn bằng liệu pháp dựa trên propranolol, điều này cũng ngăn chặn sự tăng sinh của tổn thương ( Chen và cộng sự, 2013 ; Tan và cộng sự, 2015 ). Do cơ chế hoạt động của nó chưa được hiểu đầy đủ, nên có ý kiến ​​​​cho rằng propranolol ức chế cả yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) ( Tang và cộng sự, 2015 ) và biểu hiện thụ thể của yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu-2 (VEGFR-2) ( Lamy và cộng sự, 2010 ). Tani và cộng sự. (2020) đã đo nồng độ cytokine trong huyết thanh của 5 bệnh nhân mắc IH trước và trong khi điều trị bằng propranolol. Các tác giả đã quan sát thấy sự giảm đáng kể của yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc tiểu cầu-BB (PDGF-BB) trong quá trình điều trị. Báo cáo này cho thấy PDGF-BB có thể liên quan đến tác dụng của propranolol và có thể được coi là một dấu hiệu tiềm năng về hiệu quả điều trị.

Propranolol là phương pháp điều trị đầu tiên

Propranolol đường uống thực sự là phương pháp tiếp cận đầu tiên trong điều trị bằng thuốc đối với IH ( Hoeger và cộng sự, 2015 ). Thuốc chẹn beta đường uống thường được chỉ định trong trường hợp suy giảm chức năng (ví dụ IH quanh mắt gây nhược thị, IH mũi gây biến dạng mũi, IH môi dẫn đến khó ăn và IH vành tai gây điếc) và để tránh các biến chứng đe dọa tính mạng do vị trí tổn thương. (ví dụ, suy hô hấp do IH ở phổi, tắc nghẽn đường thở do IH dưới thanh môn, rối loạn chức năng gan và suy tim sau IH ở da lớn) ( Wedgeworth và cộng sự, 2016 ).

Trong nghiên cứu được thực hiện bởi Xu et al. (2018) , 134 trong số 185 bệnh nhân được điều trị bằng propranolol đường uống (1,5 mg/kg/ngày) và tỷ lệ đáp ứng là 91,7%. Liều propranolol đường uống hiệu quả là từ 1 đến 3 mg/kg/ngày ( Léauté-Labrèze và cộng sự, 2015 ).

Propranolol đường uống cũng có thể được dùng trong trường hợp IH và các bệnh đi kèm, chẳng hạn như suy giáp do tác dụng hạ huyết áp. Suy giáp cũng đã được báo cáo có liên quan đến IH ở gan ( Igarashi và cộng sự, 2018 ). Nói chung, các tế bào của IH ở gan dẫn đến biểu hiện quá mức enzyme tuyến giáp bất hoạt enzyme loại 3 iodothyronine deiodinase (D3), gây ra sự thoái hóa nhanh chóng của hormone tuyến giáp và hậu quả là suy giáp ( Simsek và cộng sự, 2018 ). Igarashi và cộng sự. (2018) đã báo cáo một trường hợp trẻ sơ sinh cực kỳ nhẹ cân bị IH ở da rộng liên quan đến bệnh suy giáp. Các tác giả đã quan sát thấy sự cải thiện tình trạng suy giáp và sự hồi phục của u máu ở da sau khi điều trị bằng propranolol, từ đó cung cấp bằng chứng về hiệu quả của nó.

Các biến cố bất lợi

Các AE tiềm tàng liên quan đến propranolol thường bao gồm hạ đường huyết, nhịp tim chậm, hạ huyết áp, co thắt phế quản và rối loạn điện giải, ngay cả khi nguy cơ bùng phát các AE tương đối thấp, đặc biệt khi sử dụng ở liều thấp ( Hoeger và cộng sự, 2015 ; Tan và cộng sự ., 2015).

Propranolol bôi tại chỗ

Propranolol bôi tại chỗ và uống

Propranolol bôi tại chỗ dường như kém hiệu quả hơn nhưng an toàn hơn propranolol đường uống và đặc biệt hữu ích ở những bệnh nhân có u mạch máu bề mặt nhỏ, trong đó tác động thẩm mỹ hoặc không gây triệu chứng không cần điều trị bằng propranolol đường uống ( Basega và cộng sự, 2016 ; Zaher và cộng sự, 2013). ). Một đánh giá có hệ thống đã xác định 12 nghiên cứu được công bố từ năm 2012 đến năm 2017 và báo cáo rằng sử dụng propranolol tại chỗ là liệu pháp đầu tiên cho IH ở hơn 600 bệnh nhân, không cho thấy bất kỳ tác dụng phụ toàn thân nào. Các chế phẩm propranolol bao gồm các loại kem, chất bôi trơn và gel được điều chế bằng công thức galenic với nồng độ propranolol dao động từ 0,5% đến 5%; thời gian điều trị dao động từ 2 tuần đến 16,5 tháng. Nhìn chung, việc bắt đầu sử dụng propranolol tại chỗ đã giúp cải thiện tổn thương ở 90% trường hợp, giảm kích thước tổn thương ít nhất 50% ở 59% IH ( Price và cộng sự, 2018 ).

Công thức Propranolol bôi tại chỗ

Casiraghi và cộng sự. (2016) cho thấy các chế phẩm ưa nước, chẳng hạn như kem hoặc gel, đảm bảo mức độ thẩm thấu propranolol cao hơn so với thuốc mỡ kỵ nước. Mashiah và cộng sự. (2017) Fare clic o toccare qui per immettere il testo. quan sát thấy 43 trong số 65 bệnh nhân (57,3%), với tổng số 75 IH, có phản ứng tốt với điều trị bằng gel propranolol 4%. Họ quan sát thấy các tác dụng phụ nhỏ tại chỗ, cụ thể là kích ứng, mẩn đỏ và đóng vảy ở vùng được điều trị, chỉ trong hai trường hợp nhưng không quan sát thấy tác dụng phụ toàn thân ( Mashiah và cộng sự, 2017 ).

Vương và cộng sự. (2017) đã điều trị IH tăng sinh để đánh giá hiệu quả và độ an toàn của kem propranolol 2%. Ở hai bệnh nhân, đáp ứng điều trị được xếp loại theo thang điểm 1, ở 15 bệnh nhân theo thang điểm 2, ở 17 bệnh nhân theo thang điểm 3 và ở 6 bệnh nhân theo thang điểm 4. Tác giả không quan sát thấy sự khác biệt đáng kể về kết quả liên quan đến vị trí/kích thước.

Propranolol thẩm thấu qua da

Một số nghiên cứu in vitro đã được thực hiện để cải thiện việc cung cấp propranolol qua da nhằm đạt được IH sâu. Zeng và cộng sự. (2020) đã thử nghiệm các hạt nano hình khối chứa propranolol hydrochloride (PRH-CNP) trên da bụng thu được từ chuột Sprague Dawley và trên các tế bào nội mô của bệnh ung thư nội mô mạch máu ở chuột (EOMA). PRH-CNP có kích thước nhỏ hơn đã chứng minh khả năng thẩm thấu qua da đối với các tế bào EOMA được tăng cường khi so sánh với dung dịch PRH.

Chopra và cộng sự. (2019) đã mô tả tác dụng của một chế phẩm được tạo thành từ propranolol tan chảy vô định hình được tích hợp vào các miếng dán thẩm thấu qua da. Các chất tan chảy vô định hình của propranolol được điều chế bằng cách sử dụng chất lỏng ion (IL), có thể được sử dụng làm chất phụ gia trong công thức, thay thế dầu hoặc nước và có thể tăng cường khả năng thẩm thấu qua da. Ngoài sự cải thiện đáng kể về tính thấm qua da của propranolol từ sự tan chảy vô định hình của nó, Chopra et al. (2019) cũng quan sát thấy tình trạng kích ứng da giảm.