U nguyên bào thận (u Wilms)

U nguyên bào thận (còn gọi là u Wilms) là loại khối u ác tính hay gặp nhất trong số các khối u nguyên phát của thận ở trẻ em. Sự phát triển của các kỹ thuật mổ và chăm sóc sau mổ, nhận biết được khả năng nhạy cảm của u Wilms với tia xạ và một số thuốc hoá chất đã làm thay đổi đáng kể tiên lượng của căn bệnh ác tính mà trước đây hầu hết đều tử vong.

U nguyên bào thận (còn gọi là u Wilms) là loại khối u ác tính hay gặp nhất trong số các khối u nguyên phát của thận ở trẻ em. Điều trị u Wilms là mô hình đặc trưng phối hợp đa phương pháp trong các loại UT trẻ em. Sự phát triển của các kỹ thuật mổ và chăm sóc sau mổ, nhận biết được khả năng nhạy cảm của u Wilms với tia xạ và một số thuốc hoá chất đã làm thay đổi đáng kể tiên lượng của căn bệnh ác tính mà trước đây hầu hết đều tử vong.

Hình1: U nguyên bào thận

2. DỊCH TỄ HỌC

Tại Hoa kỳ từ năm 1975 đến 2003, tỷ lệ mắc hàng năm của u Wilms là 7,5/1.000.000 trẻ em dưới 15 tuổi, chiếm 6% các loại UT trẻ em. Bệnh gặp ở cả hai giới, tỷ lệ nam : nữ ở Hoa kỳ là 0,92:1. Bệnh có thể biểu hiện ở cả hai bên thận với tỷ lệ 5-10% các trường hợp.
Bệnh thường xuất hiện ở trước tuổi đi học với tuổi trung bình đối với mắc một bên là 41,5 tháng ở nam, 46,9 tháng ở nữ. Đối với bệnh ở hai bên, tuổi xuất hiện trung bình là 29,5 tháng ở nam và 32,6 tháng ở nữ.
Theo ghi nhận UT ở Hà Nội, u Wilms chiếm khoảng 2% tổng số các UT trẻ em.

3. SINH BỆNH HỌC

Các nghiên cứu về dịch tễ cho thấy tỷ lệ mắc u Wilms thay đổi theo từng dân tộc hơn là địa lý cùng với kết quả các nghiên cứu bệnh - chứng, người ta cho rằng các yếu tố nguy cơ về di truyền đóng vai trò chủ yếu trong sinh bệnh học khối u. Các yếu tố môi trường hầu như không rõ rệt.
Ở một số trẻ em, u Wilms là một phần trong một số hội chứng dị dạng bẩm sinh. Hội chứng gồm u Wilms, không mống mắt, dị dạng sinh dục-tiết niệu, chậm phát triển trí tuệ (WAGR) là do sự mất đoạn dòng mầm ở nhánh nhiễm sắc thể (NST) 11p. Trẻ em bị lưỡng tính giả, bệnh thận thoái hoá (viêm thận-tiểu cầu thận hoặc hội chứng thận hư) và u Wilms được gọi là hội chứng Denys-Drash, có liên quan đến đột biến cũng trong NST 11p. Phì đại nửa người. Khối u Wilms cũng xuất hiện trong hội chứng Beckwith-Wiedemann (BWS) cùng với lưỡi to, thoát vị rốn và các tạng to, phát triển quá mức trước hoặc sau sơ sinh và hạ đường huyết trong thời kỳ sơ sinh. Các hội chứng phát triển quá mức khác như hội chứng Perlman và hội chứng Simpson-Golabi-Behmel cũng có thể xuất hiện u Wilms. U Wilms cũng được mô tả trong ở các bệnh nhân có các hội chứng bất ổn định về di truyền như hội chứng Bloom và cũng được thấy ở gia đình có hội chứng Li-Fraumeni.
U Wilms có thể là kết quả ban đầu của mất chức năng của các gen ức chế khối u nào đó có tác dụng chống lại sự hoạt hoá các gen sinh UT. Vào những năm 1970, người ta cho rằng u Wilms phát triển theo trình tự gồm hai hiện tượng đột biến giới hạn tốc độ. Hiện tượng thứ nhất có thể là thuộc tiền hợp tử hoặc hậu hợp tử. Nếu hiện tượng thứ nhất là thuộc tiền hợp tử, khối u có khả năng là di truyền và cá thể sẽ có nguy cơ bị đa khối u bởi tất cả các tế bào đã bị biến đổi. Tiếp theo, chỉ một hiện tượng mới ở một tế bào nào đó làm phát triển khối u. Trái lại, dạng không di truyền hay đơn phát do hai đột biến độc lập, đơn phát tương đối hiếm ở một tế bào đơn. Do ít có khả năng hiện tượng này xảy ra độc lập ở hơn một tế bào, bệnh nhân bị u Wilms không di truyền ít khi bị nhiều khối u. Vào những năm 1990, người ta thấy con đường di truyền dẫn đến phát triển u Wilms phức tạp hơn. Một vài vùng NST có liên quan với u Wilms bao gồm dải 11p13 chứa gen ức chế u Wilms WT1 và dải 11p15 là nơi có gen u Wilms WT2, nhánh NST 17q chứa vị trí họ FWT1 và nhánh NST 19q chứa FWT2, các nhánh NST 16q, 1p, 7p và 17p chứa gen p53. Bốn vị trí đầu liên quan thực sự đến sự phát triển u Wilms trong khi bốn vị trí sau không dẫn đến u Wilms nhưng có thể liên quan đến kiểu hình bao gồm cả kết quả điều trị.
U Wilms có tính gia đình thấy ở 1% đến 2% các trường hợp bị bệnh. Chỉ có 1/10 các trường hợp có tính gia đình có bố mẹ bị bệnh, đa số bệnh xảy ra ở anh em trong nhà, anh em trong họ và những người họ hàng khác.

4. CHẨN ĐOÁN

4.1. Lâm sàng

Hầu hết bệnh nhi bị u Wilms được đưa tới viện do gia đình nhận thấy bụng to hoặc thấy khối u ở bụng, thường phát hiện khi tắm hoặc mặc quần áo cho trẻ. Đau bụng, đái máu đại thể và sốt là những biểu hiện thường gặp khác. Tăng huyết áp cũng thường gặp do tăng hoạt tính của renin.
Các biểu hiện hiếm gặp bao gồm nhiễm trùng đường tiết niệu, sút cân, nôn, buồn nôn, mệt mỏi, đau xương, thiểu niệu hoặc đa niệu. Do ít khi có di căn xa nên các triệu chứng của di căn cũng rất ít gặp.
Khám lâm sàng, thầy thuốc cần xác định vị trí và kích thước khối u vùng bụng. U Wilms thường là khối lớn ở mạng sườn và đặc biệt không di động theo nhịp thở. Những đặc điểm này giúp phân biệt với lách to và u nguyên bào thần kinh.
Giãn tĩnh mạch tinh thứ phát có thể liên quan đến huyết khối do u ở tĩnh mạch thận hoặc tĩnh mạch chủ dưới. Giãn tĩnh mạch tinh vẫn tồn tại khi trẻ nằm ngửa là dấu hiệu gợi ý nhiều đến tắc tĩnh mạch.
Một điểm cần lưu ý là kiểm tra các dấu hiệu của các hội chứng liên quan với u Wilms như không có mống mắt, những dị dạng mặt liên quan đến hội chứng BWS, phì đại nửa người một phần hay hoàn toàn và các bất thường về sinh dục, tiết niệu như lỗ sáo lệch dưới, tinh hoàn ẩn và lưỡng tính giả.

4.2. Cận lâm sàng

4.2.1. Các xét nghiệm

- Công thước máu
- Xét nghiệm chức năng gan, thận
- Can-xi huyết
- Phân tích nước tiểu
4.2.2. Chẩn đoán hình ảnh
- Siêu âm ổ bụng: là phương pháp chẩn đoán hình ảnh ban đầu cho phép xác định khối u nguyên phát từ thận, dạng đặc hay nang và đo đường kính của u. Siêu âm màu Doffler cho phép đánh giá tình trạng tĩnh mạch chủ dưới có huyết khối hay không và mức độ lan rộng của huyết khối.
- Chụp cắt lớp ổ bụng: cho phép đánh giá thêm bản chất và mức độ lan rộng của u, tình trạng thận bên đối diện. Trên phim chụp thấy khối u không đồng nhất có vùng hoại tử, xen kẽ có vùng chảy máu và can-xi hoá.
- Chụp ổ bụng: tiến hành ngay sau tiêm thuốc đối quang khi chụp cắt lớp, tư thế nằm ngửa để lập kế hoạch và đánh giá xạ trị sau này.
- Chụp niệu đồ tĩnh mạch (UIV): giúp đánh giá thêm tình trạng đài bể thận và giúp lập kế hoạch xạ trị.
- Chụp X-quang thường hoặc cắt lớp lồng ngực: để phát hiện di căn phổi.
- Chụp xạ hình xương và rà soát hệ xương khớp bằng X-quang thường ở những trẻ đã có di căn phổi hoặc gan và có những triệu chứng gợi ý.
- Chụp cộng hưởng từ hoặc cắt lớp sọ não nếu nghi ngờ di căn não.
- Sinh thiết kim nhỏ qua da: để xác định mô bệnh học, ít được làm vì các chẩn đoán hình ảnh đã đủ để phẫu thuật mở bụng.

Hình 2: u nguyên bào thận trên chụp CT

5. MÔ BỆNH HỌC

- Hầu hết u Wilms có tổn thương đơn ổ. Tổn thương đa ổ ở một bên thận chiếm 12%, hai thận là 7%. U Wilms trên thận móng ngựa có ở 0,4% các trường hợp.
- Khối u có màu xám nhạt hoặc nâu vàng trên diện cắt, có thể có chảy máu và hoạt tử. Các nang cũng hay gặp. U thường có ranh giới rõ, mật độ hơi chắc nhưng cũng có khi mềm và dễ vỡ.
- Đặc điểm vi thể của u Wilms đa dạng với ba thành phần: tế bào mầm, tế bào đệm và tế bào biểu mô. Tuy vậy không phải tất cả các trường hợp đều có cả ba loại mà có thể chỉ thấy một hoặc hai loại mà thôi.
- Trong thực hành, để phục vụ cho công việc điều trị và tiên lượng, người ta chia ra:

•  Thể thuận lợi (chiếm khoảng 90%) là thể không có biến đổi bất thục sản
• Thể không thuận lợi có các biến đổi bất thục sản. Thể này được chia tiếp thành bất thục sản khu trú và bất thục sản lan toả.

Hai thể trước đây được xếp vào thể không thuận lợi của u Wilms là sacôm tế bào sáng của thận và u dạng cơ vân của thận nay đã được xếp vào những bệnh khác.

6. XẾP GIAI ĐOẠN

Các khối u Wilms ở trẻ nhỏ được xếp giai đoạn như sau:
- Giai đoạn I: U giới hạn ở một thận và có thể cắt bỏ hoàn toàn. Chưa xâm lấn đến vỏ thận và các mạch máu của xoang thận.
- Giai đoạn II: U lan ra ngoài thận nhưng có thể cắt bỏ hoàn toàn (diện cắt và hạch âm tính).
- Giai đoạn III: U xâm lấn vào ổ bụng (hạch bụng, chậu, phúc mạc, hoặc tới các vị trí quan trọng trong ổ bụng)
- Giai đoạn IV: Di căn theo đường máu tới phổi, gan, xương, máu hoặc hạch ngoài ổ bụng.
- Giai đoạn V: U cả hai bên thận.

7. ĐIỀU TRỊ

Điều trị u Wilms đòi hỏi kết hợp các đa phương pháp điều trị UT bao gồm: phẫu thuật, xạ trị, điều trị hoá chất.

7.1. Các nguyên tắc điều trị

7.1.1. Điều trị phẫu thuật
Phẫu thuật cắt bỏ là phương pháp điều trị ban đầu cho hầu hết các trường hợp u Wilms. Phẫu thuật viên có trách nhiệm thực hiện lấy bỏ an toàn và toàn bộ khối u. Những yếu tố trong mổ có thể làm tác động xấu tới thời gian sống của bệnh nhân bao gồm: làm gieo rắc u ra ngoài, lấy bỏ không hoàn toàn và các biến chứng của phẫu thuật. Lấy bỏ cẩn thận khối u không làm vỡ vỏ hoặc gieo rắc u là nguyên tắc quan trọng bởi nếu không sẽ làm tăng nguy cơ tái phát trong ổ bụng. Cắt bỏ được khối u hoàn toàn sẽ cải thiện thời gian sống. Phẫu thuật viên không những phải lấy u nguyên phát nguyên vẹn mà còn phải đánh giá chính xác mức độ lan rộng của u. Xếp giai đoạn chính xác rất cần thiết để xác định sự cần thiết của xạ trị và sử dụng phác đồ hoá chất thích hợp.
Phương pháp phẫu thuật qua phúc mạc được coi là chuẩn hiện nay bởi đánh giá được tình trạng hạch và các cơ quan khác trong ổ bụng bao gồm cả bên thận đối diện. Các biến chứng hay gặp nhất là chảy máu và tắc ruột.
Đối với bệnh biểu hiện ở cả hai bên, sinh thiết thận hai bên và đánh giá giai đoạn cho từng thận để sau đó điều trị hoá chất là phương pháp hợp lý hiện nay.
Phẫu thuật cắt thận một phần để giữ chức năng thận hiện nay đang còn tranh cãi và thường chỉ dành cho các trường hợp có một thận cà các trường hợp chức năng thận không đủ nếu cắt toàn bộ.
7.1.2. Điều trị tia xạ
U Wilms là loại u nhạy cảm với tia xạ nên xạ trị được sử dụng khá rộng rãi trong điều trị u Wilms. Cũng theo nguyên tắc chung của xạ trị trên trẻ em, cần phải lưu ý cả đến các biến chứng muộn.
Trường tia cần phải vượt qua đường giữa để hai bên thân các đốt sống chịu liều tia như nhau. Trẻ sẽ không cong vẹo cột sống khi phát triển. Dựa vào chụp tiết niệu có thuốc cản quang và các chẩn đoán hình ảnh khác lúc đánh giá ban đầu, xác định vị trí và kích thước thận cùng khối u. Do vậy có thể xác định các vùng là diện u sau phẫu thuật và đặt được các giới hạn trên, dưới, bên của trường tia.
Liều tia cần điều chỉnh theo tuổi, trẻ ít tuổi cần liều tia thấp hơn bởi khả năng chịu đựng của mô lành thấp hơn.
Xạ trị toàn bộ phổi cũng được chỉ định cho các trường hợp di căn phổi.
7.1.3. Điều trị hoá chất
U Wilms là khối u đặc đầu tiên ở trẻ em đáp ứng với thuốc hoá chất dactinomycin. Farber là người tiên phong sử dụng dactinomycin trong điều trị bổ trợ u Wilms. Các thuốc khác cũng được thấy là có hoạt tính với bệnh là vincristine với tỷ lệ đáp ứng là 63%, doxorubicin với tỷ lệ đáp ứng 60% và cyclophosphamide với tỷ lệ này là 27%.
Điều trị hoá chất trước mổ chỉ dành cho các trường hợp không mổ được (u xâm lấn rộng, không thể cắt bỏ)
Chỉ định điều trị hoá chất bổ trợ và phác đồ sử dụng tuỳ thuộc giai đoạn và mô bệnh học.

7.2. Điều trị theo giai đoạn và mô bệnh học

• Giai đoạn I hoặc II thể mô bệnh học thuận lợi; giai đoạn I, thể bất thục sản:
- Phẫu thuật cắt bỏ toàn bộ bên thận tổn thương
- Hoá chất bổ trợ dactinomycin và vincristine
- Không cần điều trị tia xạ
• Giai đoạn III hoặc IV, thể mô bệnh học thuận lợi; giai đoạn từ II đến IV, thể bất thục sản loại khu trú:
- Phẫu thuật cắt thận tổn thương (nếu còn phẫu thuật được)
- Xạ trị tại chỗ từ 10 đến 30Gy tuỳ trường hợp. Xạ trị toàn bộ phổi nếu có di căn phổi.
- Hoá chất: dactinomycin, vincristine và doxorubicin
• Giai đoạn II-IV thể bất thục sản loại lan toả:
- Phẫu thuật cắt thận tổn thương
- Xạ trị tại chỗ từ 10 đến 30Gy tuỳ trường hợp. Xạ trị toàn bộ phổi nếu có di căn phổi.
- Hoá chất: doxorubicin, vincristine, cyclophosphamide và etoposide.
• Giai đoạn V: điều trị khó khăn
- Hoá chất trước để lui bệnh
- Tia xạ vào u nguyên phát và di căn
- Hoá chất củng cố

8. TIÊN LƯỢNG

Tiên lượng bệnh phụ thuộc:
- Mô bệnh học: là yếu tố tiên lượng quan trọng nhất, thể bất thục sản có tiên lượng kém hơn.
- Kích thước u: u càng lớn, tiên lượng càng xấu
- Tuổi: Bệnh nhi dưới 24 tháng tuổi có tiên lượng tốt hơn so với trẻ nhiều tuổi hơn. Nhờ tiến bộ trong điều trị, ý nghĩa tiên lượng của tuổi và kích thước u đã giảm
- Tình trạng di căn hạch
- Các đặc điểm tại chỗ của u: xâm lấn vỏ thận hoặc mạch máu.